En fortvivlet far fra Arizona og gennørder fra Tersløse Bøgeskov lagde grunden til ny epilepsi-pille

Allan Hougaard
Allan@epilepsiforeningen.dk

SCN8A er ikke et autogenereret password eller koden til et hemmeligt spionnetværk, men navnet på et gen, som kan føre til epilepsi, når man har fejl på genet. Det er et af de gener, som man fra tid til anden støder på blandt patienter tilknyttet Epilepsihospitalet Filadelfias Afsnit for Epilepsigenetik og Personlig Medicin.

I Danmark går en række af SCN8A-epilepsipatienterne rundt og ser frem til, at der snart kommer en ny pille, udviklet specielt til personer med SCN8A-genfejl. Det er den amerikanske medicinalvirksomhed Xenon Pharmaceuticals, der har udviklet den nye pille, som er den første medicin udviklet målrettet til at kurere patienter med fejl på SCN8A, en pille der lige nu bliver testet i kliniske forsøg i USA og forventes at komme til Europa i løbet af året.

Tilbage i starten af 2010’erne var der ingen, der drømte om, at man her 12-13 år senere ville stå med medicin, der kunne hjælpe personer med fejl på SCN8A-genet. Faktisk kendte man dengang slet ikke til, at en fejl på SCN8A-genet kunne give epilepsi. Den opdagelse blev gjort af en fortvivlet far fra Arizona i 2012.

Det var Michael Hammer, en verdenskendt genetik- og evolutionærforsker, som gjorde opdagelsen og fandt frem til, at en fejl på SCN8A-genet kan forårsage epilepsi. Michael Hammers datter, Shay, blev tidligt diagnosticeret med epilepsi, men lægerne kunne ikke finde ud af, hvilken form for epilepsi Shay led af, fordi hendes symptomer og udvikling ikke passede med nogle af de kendte epilepsi-former.

Shay fik taget en gentest, hvor man testede, om hun havde fejl på nogle af de gener, som var kendt for at kunne føre til epilepsi, men uden at det gav noget resultat.

Hammer gik på jagt

Michael Hammer, der var fortvivlet over, at lægerne ikke kunne finde nogen behandling til sin hårdt plagede datter, besluttede derefter selv at prøve at finde ud af, om der var en genetisk forklaring på datterens sygdom.

Alle vores gener stammer fra vores mor eller far, men når et barn bliver skabt, sker det, at der kommer fejl på nogle af generne, såkaldte mutationer, så de ikke ligner, det der er hos mor eller far. Mange af mutationerne er uskadelige, nogle har en gavnlig effekt, og i sjældne tilfælde udløser de sygdomme.

Den nære familie til Shay, far, mor og en søskende – som alle tre var raske uden nogen sygdomme – blev gentestet ligesom Shay gjorde det med en såkaldt helgenomsekventering, hvor man kortlagde alle generne for hvert enkelt familiemedlem. Bagefter gik Michael Hammer på jagt for se, om Shay havde nogle gener, som ikke svarede til dem, der var hos resten af familien.

Michael Hammer fandt 34 gener hos Shay, som skilte sig ud fra resten af familiens gener. 10 af disse fik han udelukket, da de fandtes i forskellige databaser med gener fra raske personer. Så var der 24 mistænkte tilbage, hvor Michael Hammer for hver lavede en særlige sekvensanalyse, Sanger-sekventering. Den viste, at 23 gener kunne udelukkes som falsk positive.

Tilbage var et gen, SCN8A, som ikke svarede til det, som var hos forældre og søskende, og som Michael Hammer kunne vise, var årsag til datterens epilepsi. Meget tragisk nåede Shay ikke at få gavn af sin fars opdagelse, da hun døde af SUDEP (pludselig uventet død ved epilepsi), mens faren var i gang med sine gen-undersøgelser.

Imens i Tersløse Bøgeskov

Ude i Tersløse Bøgeskov på Sydvestsjælland sad Rikke Steensbjerre Møller som forsker på Epilepsihospitalet Filadelfia og fulgte interesseret med i Michael Hammers opdagelse med SCN8A-genet, som bestemmer, hvordan en natriumkanal i hjernen opfører sig. I forvejen havde man på Filadelfia interesseret sig for nogle beslægtede natriumkanaler, som blev bestemt af generne SCN1A – som kan føre til Dravet syndrom – og SCN2A, der kan føre til en række forskellige epilepsiformer.

Rikke Steensbjerre Møller havde på daværende tidspunkt arbejdet med genforskning og epilepsi i otte år på Filadelfia, og har siden starten på Filadelfia oplevet noget af en revolution inden for genforskningen.

Da Rikke Steensbjerre Møller startede på Filadelfia i 2004 havde man kun mulighed for at undersøge en patient for fejl på et bestemt gen. Inden en gentest afgjorde man for eksempel, at man ville undersøge, om patienten havde fejl på genet SCN1A. I 2013, da Filadelfia opsatte sit første genpanel – hvor man listede, hvilke gener man vil undersøge hos patienterne – kunne man liste de 45 mest typiske epilepsigener.

”Det gjorde en kæmpe forskel, at man med en kort svartid kunne undersøge 45 gener, hvor man før havde brugt flere måneder på at undersøge for et enkelt gen. Det betød, at vi kunne diagnosticere mange flere patienter, og vi kunne få overblik over, hvor mange patienter der var med de enkelte genfejl. Så var det lettere at sige, nu kigger vi på den her gruppe af patienter med den her genfejl og få udenlandske forskere med, som havde været igennem samme revolution. Det var en kæmpe milepæl,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

I front på verdensplan

Filadelfias genpanel blev ret hurtigt efter etableringen udvidet fra de 45 gener til 215 gener, og i dag undersøger man på Filadelfia for 600 forskellige epileptiske gener ad gangen.

En anden revolutionerende udvikling, Rikke Steensbjere Møller har oplevet, har handlet om mulighederne for at søge hele en patients arvemasse igennem, en såkaldt helgenomsekventering.

”Første gang forskere gik sammen om at lave sådan en analyse, var der måske mere end 1000 forskere rundt om i verden, der var involveret, og det tog 13 år. Nu er verdensrekorden 5 timer og 2 minutter, og på Rigshospitalet får man svar inden for 8-10 dage, hvis det er akut,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

Efter Michael Hammers opdagelse med SCN8A, var Filadelfia nogle af de første, der begyndte at udforske epilepsipatienter med fejl på genet. SCN8A-forskningen ledes af overlæge Elena Gardella, og over tid har Filadelfias forskere indsamlet sygdomsoplysninger om en stor gruppe patienter med fejl på SCN8A fra hele verden.

I dag har man en database med 700 patienter, en database som man i mange år har kunnet udnytte til sin forskning i SCN8A-sygdomme.

”Elena og jeg får tit henvendelser fra folk rundt om i verden, hvis de har diagnosticeret en ny patient med SCN8A, fordi vi efterhånden har publiceret rigtigt mange artikler om den genfejl,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

Filadelfias genforskere har blandt andet været med til at finde skræddersyet medicin til patienter med fejl på SCN8A. Forskningen har vist, at hvis man har fejl på SCN8A og oplever epilepsi i perioden efter fødslen, skal man behandles med natriumkanal-blokkere. Sætter epilepsien først ind senere, skal man undgå natriumkanal-blokkere.

Man fandt tidligt ud af, at fejl på SCN8A kan give meget alvorlig epilepsi. Filadelfia har senere vist, at fejl på SCN8A-genet også kan føre til mildere former for epilepsi, og at man i nogle tilfælde kan opleve, at genfejlen resulterer i bevægelsesforstyrrelser uden epilepsi.

På Filadelfia er de i dag så kloge på SCN8A, at de ikke går af vejen for at prale med, at de er nogle af dem i verden, der ved mest om sygdomsbilledet, der er forbundet med en SCN8A-genfejl.

Håb om nye skræddersyede løsninger

Mange patienter med fejl i SCN8A-genet, som bruger natriumkanalblokkere, oplever, at medicinen ikke er effektiv nok til at tage kramperne og håber på, at den nye pille, som er specielt udviklet til SCN8A og vil blive markedsført under navnet Zandatrigine, vil være mere effektiv og måske kan gøre dem anfaldsfri.

Viser Zandatrigine sig ikke at være effektiv nok, er der et par trin mere på den genetiske stige med skræddersyede løsninger, som SCN8A-patienter og patienter med andre genetiske epilepsier kan håbe på kan hjælpe dem endnu bedre.

Næste led i udviklingen af skræddersyet medicin er Antisenseoligonukleotider(ASO), hvor man ikke ændrer på selve genet, men ændrer på de RNA-byggesten som genet danner, og som i tilfældet med SCN8A bruges til at danne protein til natriumkanalen. ASO-medicin er stadig på et tidligt stadie, det findes i dag til  enkeltsygdomme som blodkræft, arvelige øjensygdomme og den mest kendte, spinal muskelatrofi, som behandles med bl.a. Spinraza.

ASO-medicin til DRAVET-patienter

Inden for epilepsiområdet er man aktuelt i gang med at teste ASO-medicin til Dravet-patienter i USA, og for SCN8A arbejder forskere på forsøg med ASO-medicin i mus.

Rikke Steensbjerre Møller forventer at epilepsipatienter i Danmark også snart kan kobles på ASO-medicin.

”Det skal jo først godkendes, men det kan sagtens være inden for de kommende år, at der kommer medicinafprøvning i Danmark. Og så kan der måske godt gå 5 år, før det er godkendt og klar til at blive brugt i behandlingen herhjemme,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

Sidste trin i udviklingen af skræddersyet medicin er genterapi, hvor man går ind og retter på et gen eller erstatter et gen, her er udsigterne lidt længere.

”Inden for Dravet-syndrom forsker man intensivt i, hvordan man kan levere en ny genkopi ind i hjernen, men der er vi måske 10 år ude i fremtiden, før det bliver virkelighed,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

Rikke Steensbjerre Møller var ph.d.-studerende, da hun startede på Filadelfia i 2004 og epilepsihospitalets første ph.d.-ansatte, i dag er hun professor og leder af Afsnit for Epilepsigenetik og Personlig Medicin.

Kilde

Artiklen har været bragt i Epilepsi nr. 1 2023